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急性肾损伤标志物NGAL  

2013-12-26 10:42:07|  分类: 疾病研究 |  标签: |举报 |字号 订阅

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NGAL(中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白,载脂蛋白- 2)是一个由中性粒细胞和某些上皮细胞如肾小管所表达的微量蛋白。缺血性或肾毒性肾损伤时,NGAL由肾脏大量表达,并被释放到尿液和血浆。NGAL含量在损伤发生后2小时内升高,使之成为早期且敏感的肾损伤生物标志物。

急性肾损伤标志物NGAL - 一滴自来水 - 一滴自来水的博客临床意义
NGAL水平也可能在感染和某些癌症中适度
升高。高于NGAL基准水平的病人可能患有急性
肾损伤并可能进一步发展为急性肾功能衰竭。
NGAL测定相关领域:
  • 心血管外科
  • 感染性或失血性休克
  • 肾移植
  • 使用静脉注射X线造影剂
  • 使用肾毒性药物

高达50%的重症监护室患者可能患有一定程度的急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭死亡率处于危重病死亡率前列。在过去 40年内,急性肾功能衰竭的预测并没有显着进步。目前的诊断方法,如血清肌酐或胱蛋白酶抑制剂C,只在肾功能恶化后才有所表达,而这可能在器官损伤1天以 上才显现甚至仍不明显。
急性肾损伤标志物NGAL - 一滴自来水 - 一滴自来水的博客 随着NGAL ELISA试剂盒的使用,医生可以在急性肾功能衰竭发生几个小时内而不是几天后才采取适当的治疗。
研究表明:健康人群尿液中NGAL平均浓度为5.3 ng/mL (范围0.7-9.6 ng/mL);血浆中NGAL平均浓度63 ng/mL (范围3-106 ng/mL)。肾损伤后NGAL水平急剧上升。任意选择的重症监护室患者尿液中NGAL浓度可达到110 ng/mL-40,000 ng/mL;血浆中NGAL平均浓度25 ng/mL-3491ng/mL。尿NGAL水平高于350 ng/mL或血浆NGAL水平高于400 ng/mL,急性肾功能衰竭阳性预测值约为90%。

适度肾损伤后尿NGAL水平

适度肾损伤,如手术中缺血后,尿NGAL水平
红线是90%阳性预测值,可能发展为急性肾衰竭的患者
绿线是不会发展为急性肾衰竭的患者

NGAL与药物研发
因为NGAL是一个反映肾毒理的生物标志物,基于NAGL在人类疾病诊断上的应用,使得NGAL非常适合于作为药物安全性和药效测试的生物标志物。 制药业是全球最大的产业之一,每年有大量的支出用于新药的研发(美国2006年支出 550亿美元)。但是每开发一种新药物需花费9亿-17亿美元,以及12-15年的研发时间。在这个研发过程中约75%的支出是用于无效的潜在药物。 FDA估计如能预测其中10%的失败品可以减少至少1亿美元支出。
 

急性肾损伤标志物NGAL - 一滴自来水 - 一滴自来水的博客
 

NGAL在药物研发中的应用:
作为生物标志物,NGAL在药物研发中有两种用途:药物安全标志物和药效标志物

  • 早期药物毒理测定   早期确定物质安全性——阴性筛选

NGAL的主要用途是作为反映肾毒性或者候选药物治疗后的急性肾损伤(AKI)结果的安全性指标。多数候选药物必须要进行重大器官的可能毒性作用例 如心、肝、肾、肺和神经系统。候选药物的安全性问题从药物发现到临床前和临床过程中始终都受到监察。安全性生物标志物的使用提供了尽可能早的摒除该过程中 不安全的候选药物的机会,以节省在研发后期才显示毒性的候选药物的非必要支出。从发现药物到临床前阶段过程中,研究的成本是不停增加的,例如大鼠研究阶段 就比狗或者猴研究阶段要便宜。当到达人体试验阶段时,安全文件的需求增加,报告和正式申请都会造成更高的成本。因此在人体试验前评估药物安全性是一项重要 的工作,NGAL作为快速表达的生物标志物可以早期检测药物的肾毒性。

  • 药物活性快速测定  早期确定药物药效——阳性筛选

NGAL也可作为预防或者实验性治疗急性肾损伤(AKI)的候选药物筛选。这类研究使用一个由缺血再灌注或者使用已知的肾毒性试剂诱导的AKI模式动物,通过观测NGAL水平来筛选候选药物预防、改善或者逆转损伤的能力。

NGAL–更好地完善和决策早期和晚期研发走向
NGAL –重要的肾脏安全标志,同时也是肾脏治疗和间接治疗疗效的指标。

NGAL应用于制药业的优势

  • 降低开发成本,缩短开发时间

尽量减少临床前和临床阶段(无用)化合物数量
改进化合物或候选药物早期筛查和预测

  • 既是药物毒理指标又可以作为药效指标
  • 涵盖研发和临床前的所有常用实验动物
  • 具有跨物种的可比性平行性(见下图)
急性肾损伤标志物NGAL - 一滴自来水 - 一滴自来水的博客
  
认证情况
人NGAL Rapid ELISA Kit已经获得了CE认证(KIT 037),这使得NGAL更适合成为药物研发中的评估肾毒性的生物标志物。
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